一项由 VHIO 研究人员领导并发表在《自然医学》杂志上的研究结果揭示了 RNF43 基因中的突变，作为微卫星稳定型 BRAF V600E转移性结直肠癌 (MSS mCRC)患者对抗 BRAF/EGFR 联合治疗反应的预测生物标志物。数据显示，患有 RNF43 功能丧失突变的肿瘤患者对双重 BRAF/EGFR 阻断反应良好，并提高了无进展生存率和总生存率。
BRAF V600E突变发生在大约 10% 的 mCRC 中，虽然相对罕见，但它们与预后不良有关。具有这种改变的肿瘤患者通常难以治疗并迅速产生抗癌药性。2019 年，由 VHIO 主任 Josep Tabernero 共同领导的 III 期 BEACON 试验的结果为先前接受过治疗的 BRAF V600E 患者提供了 BRAF(恩科拉非尼)和 EGFR(西妥昔单抗)抑制剂双重组合的新护理标准。突变的 mCRC。
“虽然这种联合疗法可以显着改善其中一些患者的预后，但其他患者并没有显示出益处。到目前为止，尚未描述疗效的潜在遗传决定因素。因此，我们试图确定哪些基因富含响应者的体细胞突变和无反应组，”VHIO 胃肠道和内分泌肿瘤组的高级临床研究员 Elena Élez 说，他是本研究的通讯作者，与同一组的转化研究员 Rodrigo A. Toledo 一起。
来自 Vall d'Hebron University Hospital-HUVH(Vall d'Hebron Barcelona Hospital Campus)的 46 名患者被前瞻性纳入发现队列，来自意大利其他三所参与大学医院的 52 名患者被纳入验证组。为了证实接受抗 BRAF/EGFR 治疗的两个队列的研究结果，研究人员评估了另外 68 名患者的数据，这些患者在四家参与的医院接受了其他治疗，例如化疗加抗血管生成药物(没有抗 BRAF 治疗)。
“我们对超过 20,000 个基因进行了广泛的基因组分析。总的来说，我们分析了 166 名患者的数据，考虑到这种肿瘤亚型的罕见性，约占所有结直肠癌的 10%，”Rodrigo A. Toledo 说，本研究的共同通讯作者和 VHIO 的转化研究者。
应答者与无应答者的基因组分析表明，在 29% 的 BRAF V600E MSS mCRC“冷”肿瘤中发现的 RNF43 突变与这些患者对基于抗 BRAF/EGFR 的组合的临床反应密切相关。结果表明，出现这些突变的患者比没有突变的患者反应更好，反应率更高，无进展生存期更长，总生存期更长。
携带 RNF43 突变的 BRAF V600E MSS mCRC患者的反应率达到 72.7%，而没有携带 RNF43 突变的患者只有 30.8%。在携带 RNF43 突变的肿瘤患者中，中位无病进展为 10.1 个月和 4.1 个月。重要的是，前者的总生存期为 13.6 个月，而后者为 7 个月。
“我们的数据表明，RNF43 是一种潜在的分层生物标志物，可以帮助指导治疗决策，并确定微卫星稳定的 BRAF V600E 突变转移性结直肠癌患者的最佳治疗顺序。同样重要的是，它还可以帮助识别那些非常需要替代治疗方案的患者，”托莱多补充道。
虽然这些结果可能会在这种情况下带来急需的反应生物标志物，但研究作者建议，进一步的研究应寻求将这种候选生物标志物与 BRAF 和 MSS/微卫星不稳定性 (MSI) 状态一起纳入常规测试，并评估它们的可能性与其他转录组、微生物组和微环境指标的整合。
“在该患者群体中发现和验证药物反应的强大生物标志物将有助于优先考虑那些更有可能受益的患者的抗 EGFR/BRAF 组合，并优化这种异质性和高度复杂性的临床管理疾病，”埃琳娜·埃莱兹总结道，她是本研究的合著者，由 Josep Tabernero 领导的 Vall d'Hebron 内科肿瘤科的内科肿瘤学家。