圣裘德儿童研究医院的科学家们展示了一种负责适应低氧条件(缺氧)的蛋白质如何导致成人胎儿血红蛋白(HbF)的表达增加。这一发现对治疗镰状细胞病和β-地中海贫血具有重要意义，这是影响数百万人的严重血液疾病。该研究今天发表在Nature 上，相关代码发布在 GitHub 上。
血红蛋白就像一块蛋白质海绵，可以吸收氧气并让红细胞将氧气输送到全身。成人血红蛋白含有四个蛋白质亚基——两个β-珠蛋白和两个α-珠蛋白。
β-珠蛋白突变会导致镰状细胞病和β-地中海贫血。但是人类有另一个血红蛋白亚基基因(γ-珠蛋白)，它在胎儿发育过程中表达而不是β-珠蛋白。γ-珠蛋白与 α-珠蛋白结合形成 HbF。通常在出生时，γ-珠蛋白表达关闭而β-珠蛋白打开，导致从 HbF 转换为成人血红蛋白。
“我们多年来一直知道，出生后持续的 HbF 表达可以缓解镰状细胞病和β-地中海贫血的症状，”通讯作者、圣犹达血液学系主任、医学博士、医学博士 Mitchell J. Weiss 说。“尽管存在缺陷的 β 珠蛋白基因，但非常高的 HbF 水平可以治愈这些疾病。因此，许多实验室专注于了解围产期从 γ 珠蛋白基因表达到 β 珠蛋白基因表达的转变，并找出新的方法来逆转它药物或基因疗法。”
恢复成人 HbF 的产生
St. Jude 小组发现缺氧诱导因子 1 (HIF1) 直接促进 γ-珠蛋白基因的转录以增强 HbF 的产生。HIF1 是细胞感知和适应缺氧条件能力的重要组成部分。在低氧条件下，HIF1 在许多组织中积累并激活数百个基因，包括红细胞中的 HbF。
第一作者、Weiss 实验室的科学家 Ruopeng Feng 博士表明，一种激活部分细胞缺氧反应的药物可以抑制来自患有镰状细胞病的成年人的红细胞的镰状化。该药物是一种脯氨酸羟化酶抑制剂，可导致 HIF1 积累，结合 γ 珠蛋白基因附近的 DNA 调节区，激活其转录以产生 HbF 并抑制细胞“镰状化”。
脯氨酸羟化酶抑制剂目前处于晚期临床开发阶段，用于治疗与慢性肾病相关的贫血。这些药物通过稳定 HIF 蛋白来刺激促红细胞生成素的产生，促红细胞生成素是一种驱动红细胞生成的激素。
“我们的研究结果表明，脯氨酸羟化酶抑制剂可能对治疗镰状细胞病或β-地中海贫血有用，在这些疾病中，开启 HbF 产生具有治疗益处，”Weiss 说。“大约 20% 的成人镰状细胞病患者会出现肾衰竭并伴有相关贫血。脯氨酸羟化酶抑制剂可能在这些人中起到双重作用，通过刺激促红细胞生成素和 HbF 的产生。”
将缺氧反应与 HbF 联系起来
2019 年诺贝尔生理学或医学奖授予了 HIF 通路的发现。目前由 Weiss 团队领导的研究建立了这种缺氧适应与 HbF 表达之间的直接联系。这种联系解释了长期的临床观察，即 HbF在暴露于缺氧或某些形式的贫血(称为“应激性红细胞生成”)后加速产生红细胞期间被诱导。
“将 γ-珠蛋白鉴定为 HIF 靶基因支持了 HbF 进化为针对缺氧的保护机制的观点，”Weiss 说。“50 多年来对血红蛋白的研究已经确立了生物学和医学的许多一般原则。令人兴奋和欣慰的是，对血红蛋白和珠蛋白基因表达的研究不断产生新的、临床相关的发现。”