BRCA1(乳腺癌基因1)是一种在某些情况下会出现故障并导致乳腺癌和卵巢癌的关键基因，它在人体的 DNA 修复机制中发挥着重要作用。BRCA1 一旦发生突变，就会导致癌症的发展。据维也纳总医院家族性乳腺癌和卵巢癌中心称，如果 BRCA1 或 BRCA2 基因发生突变，则患乳腺癌和卵巢癌的可能性分别增加到 85% 和 53%。
虽然 BRCA1 和 BRCA2 中的突变支持不受控制的细胞生长，但这些突变也会导致细胞中遗传物质的不稳定。因此，这些类型的癌细胞依赖于可以补偿这些缺陷的其他修复机制。
具有突变 BRCA1 或 BRCA2 基因的细胞对其他基因的依赖可被视为癌细胞的致命弱点，因为靶向其他 DNA 修复基因可产生合成致死关系。
CeMM 前研究组组长、维也纳医科大学综合癌症中心副教授 Joanna Loizou 解释说，“合成致死率作为治疗乳腺癌和卵巢癌的治疗概念非常明确地阻止了分裂癌细胞，同时允许健康细胞不受影响。这种治疗概念比传统化学疗法具有优势。
POLΘ 填补了单链 DNA 中的空白
该研究的第一作者 Anna Schrempf 和 Sara Bernardo 专注于酶 POLΘ(DNA 聚合酶 theta)，它是细胞 DNA 修复机制的一部分，其损失对 BRCA1 突变具有综合致死性。POLΘ 已被证明在修复 DNA 双链断裂中发挥关键作用。
在他们发表在Cell Reports上的研究中，两位研究人员表明，除了这一作用外，POLΘ 还填补了 DNA 复制过程中产生的单链 DNA 缺口。
“我们展示了 POLΘ 以前未描述的功能，这让我们更好地了解其 DNA 修复机制及其在 DNA 复制中的重要作用。通过用药物抑制 POLΘ，我们破坏了具有 BRCA1 突变的癌细胞的遗传物质，减缓进一步的细胞分裂并停止生长，”Schrempf 解释说。
通过抑制 PARP，一种类似的方法已经成功地用于癌症治疗，PARP 是一种类似于 POLΘ 的蛋白质，与 BRCA1 缺陷细胞具有综合致死关系。在临床应用中，发现基于 PARP 的治疗非常成功，但也发现患者产生了耐药性肿瘤。
“这使得详细了解我们的 DNA 修复机制的过程并确定其他潜在的治疗途径变得更加重要，”Loizou 说。