北卡罗来纳大学医学院和北卡罗来纳大学埃舍尔曼药学院的科学家与伦敦玛丽女王大学的一个团队合作，阐明了遗传性运动和神经退行性疾病(称为 ARSACS-Charlevoix-Saguenay 的常染色体隐性痉挛性共济失调)背后的分子事件，以发现第一例病例的两个魁北克山谷命名。
患有 ARSACS 的儿童通常在生命的第二年表现出行走困难，此后出现一系列神经系统问题。在小脑——协调运动和平衡的大脑区域——称为浦肯野细胞的神经元在患有 ARSACS 的个体中死亡。大多数患者在 30 多岁到 40 多岁时需要坐轮椅，平均寿命缩短到 50 多岁。
这种疾病是由一种叫做 SACS 的基因的突变和功能丧失引起的，该基因编码一种叫做 sacsin 的非常大的蛋白质，部分原因是它的大小难以直接研究。关于它的正常功能以及它的缺失如何导致疾病，人们知之甚少。但在Cell Reports上发表的一项研究中，合作研究人员对 sacsin 缺失时细胞中发生的情况进行了最全面的分析。
“我们试图采取一种公正的方法来了解当细胞失去 sacsin 时会出现什么问题。我们的研究结果表明，ARSACS 中浦肯野细胞的死亡可能是由于神经元连接和突触结构的变化造成的，”该研究的共同资深作者贾斯汀沃尔特说，博士，UNC 神经科学中心的博士后研究员。
该研究的另一位共同高级作者是伦敦玛丽女王大学分子细胞生物学教授 Paul Chapple 博士。
这项研究始于 Chapple 实验室和 UNC-Chapel Hill 团队在彼此不知情的情况下工作。“这个项目是由 UNC Eshelman 药学院的 Tammy Havener 发起的，然后来自 UNC 不同部门的三位博士后研究人员加入进来——Wen Aw、Katherine Hixson 和我自己，”Wolter 说。“当我们意识到 Chapple 实验室的 Lisa Romano 使用不同的方法做出了类似的发现时，我们都决定联合起来共同前进。我认为这是一个很好的例子，说明了开放科学和合作如何为社区带来回报。”
在这项研究中，研究人员在培养的人类细胞中使用了几种基于组学的技术来检查 sacsin 的损失如何改变蛋白质水平和细胞组织。他们证实了先前研究中已经注意到的缺陷的存在，例如丝状结构蛋白的异常聚集，以及线粒体数量和动力学的缺陷，这两者都在许多神经退行性疾病中经常观察到。
但他们也发现了许多以前没有发现的异常情况。这些包括过量的称为 tau 的蛋白质和改变的微管动力学，微管是由 tau 调节的细胞内运输轨道。研究人员发现，这种运输变化的后果是许多蛋白质没有到达细胞中的正确位置。
特别受影响的是“突触粘附”蛋白，它帮助神经元形成和维持突触——神经元用来相互发送信号的连接。根据这些观察结果，研究小组发现 ARSACS 小鼠模型中的突触结构发生了变化。重要的是，这些变化发生在神经变性发作之前。
这些发现扩展了 sacsin 如何调节多个细胞过程的图景。他们还提出，浦肯野细胞——似乎在 ARSAC 中受影响最严重的神经元——可能会死亡，因为它们与其他神经元缺乏联系。研究人员将对大脑中的这些变化进行更深入的研究，以了解这种神经退行性疾病是否植根于大脑发育过程中展开的过程。
研究人员指出，尽管 ARSACS 可能只影响全球几千人，但这种研究可能会产生更广泛的影响。
“ARSACS 和其他脑部疾病之间似乎存在多重重叠，”Chapple 说。“例如，我们展示了缺乏 sacsin 的细胞中 tau 生物学的破坏，当然 tau 异常也是阿尔茨海默病的一个众所周知的特征。因此我们认为研究这种罕见的神经系统疾病可以提供对更常见疾病的见解。 "
“要了解突触连接受到影响的机制以及它是否会导致神经元死亡，还有很多工作要做，”Wolter 说。“但是，如果是的话，它可以为未来的治疗方法提供信息。”